虹科课堂 | 湿热灭菌原理和基本概念全掌握

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湿热灭菌法主要是指用饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法,以高温高压水蒸气为介质,由于蒸汽潜热大,穿透力强,容易使蛋白质变性或凝固,从而导致微生物的死亡,是药物制剂生产过程中最常用的灭菌方法。

湿热灭菌常见术语

(一)D值

D值

微生物的耐受参数,指在特定温度下使微生物的数量下降一个对数单位或杀灭90%所需要的时间。D值越大,说明该微生物的耐热性越强。D值需注明参照温度,即以DT表示,如D121℃=1.5分钟,指在121℃条件下,杀灭90%的微生物需要1.5分钟。

微生物D值举例

(1)嗜热脂肪芽孢杆菌:已知最具热抵抗力的微生物,D121℃值在1.5分钟到3分钟之间

(2)葡萄球菌:通常是引起洁净室污染的“祸首”,D121℃值大约为0.25分钟

(3)生孢梭菌:典型的高抵抗性的“正常菌群,D121℃值大约为0.8分钟

(4)假单胞菌:通常存在水中,D121℃值大约为0.17分钟

不同介质中的D值

嗜热脂肪芽孢杆菌在不同温度,不同介质中的D值:

(1)同一种微生物在同种溶液中,不同温度下D值不同;

(2)同一种微生物在同一温度下,不同溶液中D值不同。

(二)Z值

使微生物的D值变化一个对数单位所需升高或下降的温度。常用于累计一个灭菌程序在加热和冷却阶段随温度变化的杀灭时间。

(三)灭菌率 Lethal Rate , L

1. 灭菌率:指某一温度T(℃)下灭菌1分钟所获取的标准灭菌时间,用L表示。L(Tref,z)=10(T-Tref)/z

Tref指标准灭菌温度

2. F0:指Z取10℃时,一个湿热灭菌程序赋予被灭菌品121℃下灭菌的等效灭菌时间。

(四)无菌保证水平  Sterility Assurance Level, SAL 

产品/物品经灭菌后微生物残存的概率。描述灭菌后非无菌单元概率。无菌保证水平≤10-6,即灭菌后微生物存活的概率不大于百万分之一。

(五)平衡时间

灭菌腔室(腔室参照温度通常是排水口探头温度)达到最低设定灭菌温度和装载达到最低设定灭菌温度之间的时间间隔,后者由加热最慢的热穿透探头测得。它体现了灭菌柜去除装载中空气并对装载加热的能力。

(六)生物指示剂(Biological Indication,Bl ) 

1.  生物指示剂:对特定灭菌处理有确定的抗力,并装在内层包装中、可供使用的染菌载体。

2.  蒸汽灭菌常用BI菌种-嗜热脂肪芽孢杆菌,两个重要质量参数:孢子含量和D值。

(七) 灭菌(Sterilization) 

指用以使一个产品达到规定微生物存活概率的工艺过程。

(八)灭菌程序(Sterilization Cycle) 

指使物体成为无菌的一系列运行参数(例如时间、温度、压力)和条件组成的程序。

(九)灭菌原理  

121℃时,水发生相变,产生大量的热。饱和蒸汽在接触到灭菌物体时,发生相变,由饱和蒸汽变成水,产生大量的热,热量将微生物杀死

水在不同温度下的饱和蒸汽压:121℃对应两个大气压,134/135℃对应三个大气压

湿热灭菌的相关法规:EN285英国、GB8599中国、HTM美国 – 蒸汽灭菌柜的要求

(十)灭菌的基本要求

1. 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌

2. SAL无菌保证值不得高于10-6

3. 装载方式通过验证确认

4. 灭菌工艺再验证周期︰最长一年

(十一)灭菌的合格标准

1. 物理指标:温度时间曲线;F0值

2. 生物指标(生物指示剂):降低6个log值,阳性对照实验

最为常用进行判断的灭菌标准为F0值

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